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Glucophage Glucophage Descrizione Glucophage & reg; (Metformina cloridrato) Compresse e Glucophage & reg; XR (metformina cloridrato) compresse a rilascio prolungato sono farmaci anti-iperglicemici orali utilizzati nella gestione del diabete di tipo 2. La metformina cloridrato (N, N - dimethylimidodicarbonimidic diammide cloridrato) non è chimicamente o farmacologicamente correlata a tutte le altre classi di agenti ipoglicemizzante orale. La formula di struttura è come indicato: La metformina cloridrato è un bianco a biancastro composto cristallino con una formula molecolare di C 4 H 11 N 5 & bull; HCl e un peso molecolare di 165.63. Metformina cloridrato è facilmente solubile in acqua ed è praticamente insolubile in acetone, etere e cloroformio. Il pK a di metformina è 12.4. Il pH di una soluzione acquosa all'1% di metformina cloridrato è 6.68. compresse Glucophage contengono 500 mg, 850 mg o 1000 mg di metformina cloridrato. Ogni compressa contiene inattive ingredienti povidone e magnesio stearato. Inoltre, il rivestimento per i 500 mg e 850 mg contiene ipromellosa e il rivestimento per il mg 1000 contiene ipromellosa e polietilene glicole. Glucophage XR contiene 500 mg o 750 mg di metformina cloridrato come principio attivo. Glucophage XR 500 mg compresse contengono gli inattivi di cellulosa ingredienti di sodio carbossimetilcellulosa, ipromellosa, cellulosa microcristallina e stearato di magnesio. Glucophage XR 750 mg compresse contengono gli inattivi di cellulosa ingredienti di sodio carbossimetilcellulosa, ipromellosa, e magnesio stearato. Componenti del sistema e prestazioni & ndash; Glucophage XR comprende un doppio sistema matrice polimerica idrofila. Metformina cloridrato è abbinato ad un rilascio del farmaco controllo polimero per formare una fase "interno", che viene poi incorporato come particelle separate in una fase "esterna" di un secondo polimero. Dopo la somministrazione, il fluido dal tratto gastrointestinale (GI) entra nel tablet, causando i polimeri per idratare e si gonfiano. Farmaco viene rilasciato lentamente dal forma di dosaggio da un processo di diffusione attraverso la matrice di gel che è essenzialmente indipendente pH. Il sistema polimerico idratato non è rigida e dovrebbe essere rotto da peristalsi normale nel tratto GI. I componenti biologicamente inerti del tablet possono occasionalmente rimanere intatto durante il transito GI e saranno eliminati nelle feci come una massa morbida, idratata. Glucophage - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione La metformina è un agente ipoglicemizzante che migliora la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2, che riduce la glicemia basale e post-prandiale. I suoi meccanismi farmacologici di azione sono diverse dalle altre classi di agenti ipoglicemizzante orale. La metformina diminuisce la produzione epatica di glucosio, diminuisce l'assorbimento intestinale del glucosio, e migliora la sensibilità all'insulina, aumentando captazione periferica di glucosio e l'utilizzo. A differenza di sulfoniluree, metformina non produce ipoglicemia sia in pazienti con diabete di tipo 2 o di soggetti normali (tranne che in circostanze particolari, vedi PRECAUZIONI) e non provoca iperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secrezione di insulina rimane invariato durante il digiuno i livelli di insulina nel plasma e risposta insulinica giorno a lungo può effettivamente diminuire. farmacocinetica Assorbimento e biodisponibilità La biodisponibilità assoluta di una Glucophage 500 mg compresse proposta a digiuno è approssimativamente il 50% al 60%. Gli studi che utilizzano singole dosi orali di Glucophage 500 a 1500 mg, e 850-2550 mg, indicano che vi è una mancanza di proporzionalità della dose con dosi crescenti, che è dovuto alla diminuzione dell'assorbimento piuttosto che un'alterazione nella eliminazione. Il cibo diminuisce il grado di e ritarda leggermente l'assorbimento di metformina, come mostrato da una concentrazione di circa il 40% in meno di media plasmatica di picco (Cmax), una zona inferiore del 25% sotto la concentrazione plasmatica curva (AUC), e un 35- minute prolungamento del tempo al picco di concentrazione plasmatica (T max) dopo somministrazione di una singola 850 mg di metformina con il cibo, rispetto allo stesso dosaggio della compressa digiuno somministrato. La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta. Dopo una singola dose orale di Glucophage XR, C max è raggiunto con un valore mediano di 7 ore e una gamma di 4 a 8 ore. I livelli plasmatici di picco sono inferiori di circa il 20% rispetto allo stesso dose di Glucophage, tuttavia, l'entità dell'assorbimento (come misurato da AUC) è simile a Glucophage. Allo stato stazionario, l'AUC e Cmax sono meno proporzionale alla dose di Glucophage XR all'interno della gamma di 500 a 2000 mg somministrati una volta al giorno. I livelli plasmatici di picco sono circa 0.6, 1.1, 1.4, e 1.8 & micro; g / ml per 500, 1000, 1500 e 2000 mg dose una volta al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento metformina (misurata come AUC) da Glucophage XR a 2000 mg dose giornaliera è simile alla stessa dose giornaliera totale somministrata come compresse Glucophage 1000 mg due volte al giorno. Dopo somministrazione ripetuta di Glucophage XR, la metformina non si accumula nel plasma. All'interno-variabilità nella C max e l'AUC di metformina da Glucophage XR è paragonabile a quella con Glucophage. Anche se il grado di assorbimento di metformina (come misurato da AUC) dal tablet Glucophage XR è aumentato di circa il 50% quando somministrato con il cibo, non vi è stato alcun effetto del cibo sulla C max e T max di metformina. Entrambi i pasti ad alto contenuto di grassi e basso hanno avuto lo stesso effetto sulla farmacocinetica di Glucophage XR. Il volume apparente di distribuzione (V / F) di metformina dopo singole dosi orali di Glucophage 850 mg in media 654 & plusmn; 358 L. La metformina è trascurabile legato alle proteine plasmatiche, in contrasto con sulfoniluree, che sono proteine più del 90% vincolato. La metformina in eritrociti, molto probabilmente in funzione del tempo. Al solito dosi cliniche e gli orari di dosaggio di Glucophage, le concentrazioni plasmatiche allo steady di metformina vengono raggiunte entro 24 a 48 ore e sono generalmente & lt; 1 & micro; g / mL. Durante gli studi clinici controllati di Glucophage, i livelli plasmatici massimi di metformina non supera il 5 & micro; g / ml, anche alle dosi massime. Metabolismo ed eliminazione Endovenose studi monodose in soggetti normali dimostrano che la metformina viene escreto immodificato nelle urine e non subisce metabolismo epatico (metaboliti sono stati identificati negli esseri umani), né escrezione biliare. La clearance renale (vedi Tabella 1) è pari a circa 3,5 volte maggiore rispetto clearance della creatinina, che indica che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbita viene eliminata per via renale entro le prime 24 ore, con una eliminazione emivita plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che la massa eritrocitaria può essere un compartimento di distribuzione. Popolazioni speciali I pazienti con diabete di tipo 2 In presenza di una funzione renale normale, non ci sono differenze tra farmacocinetica singola o multipla dose di metformina tra i pazienti con diabete di tipo 2 e di soggetti normali (vedi tabella 1), né vi è alcun accumulo di metformina in entrambi i gruppi a solita clinica dosi. La farmacocinetica di Glucophage XR nei pazienti con diabete di tipo 2 sono paragonabili a quelli in adulti sani normali. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale (in base alla clearance della creatinina misurata), plasma e sangue emivita di metformina è prolungata e la clearance renale è diminuita in proporzione alla diminuzione della clearance della creatinina (vedi Tabella 1; vedi anche AVVERTENZE). Nessuno studio di farmacocinetica di metformina sono stati condotti in pazienti con insufficienza epatica. Dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica controllati di Glucophage nei soggetti sani anziani suggeriscono che la clearance plasmatica totale di metformina è diminuita, l'emivita è prolungata, e la Cmax è aumentata, rispetto a soggetti giovani sani. Da questi dati, sembra che il cambiamento nella farmacocinetica metformina con l'invecchiamento è principalmente rappresentato da un cambiamento di funzione renale (vedi tabella 1). Glucophage compresse e Glucophage XR a rilascio prolungato trattamento compresse non deve essere iniziato nei pazienti & ge; 80 anni di età a meno che la misurazione della clearance della creatinina dimostra che la funzione renale non viene ridotta (vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Tabella 1: Selezionare Media (& plusmn; S. D.) Metformina parametri farmacocinetici seguito singoli o multipli dosi orali di Glucophage Oggetto Gruppi: Glucophage dose al (numero di soggetti) C max b (& micro; g / ml) La clearance renale (ml / min) un Tutte le dosi somministrate a digiuno, tranne i primi 18 dosi di studi dosi multiple b picco di concentrazione plasmatica C Tempo di picco di concentrazione plasmatica d risultati combinati (mezzi medi) di cinque studi: età media 32 anni (range 23-59 anni) e lo studio cinetico fatto seguito la dose 19, dato il digiuno f soggetti anziani, età media 71 anni (range 65-81 anni) g CL cr = clearance della creatinina normalizzata alla superficie corporea di 1,73 m 2 Sani, adulti non diabetici: Dopo somministrazione di una singola orale Glucophage 500 mg compresse con il cibo, media geometrica metformina C max e AUC differivano meno del 5% tra il 2 pazienti pediatrici di tipo diabetici (12-16 anni di età) e adulti sani al genere e peso-abbinato (20 -45 anni di età), tutti con funzionalità renale normale. Metformina parametri farmacocinetici non differivano significativamente tra soggetti normali e pazienti con diabete di tipo 2 se analizzati in base al sesso (maschi = 19, femmine = 16). Allo stesso modo, in studi clinici controllati in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante di Glucophage era paragonabile nei maschi e nelle femmine. Non sono stati condotti studi di parametri farmacocinetici metformina in base alla razza. In studi clinici controllati su Glucophage in pazienti con diabete di tipo 2, l'effetto ipoglicemizzante era paragonabile nei bianchi (n = 249), neri (n = 51), e gli ispanici (n = 24). Studi clinici In un doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico US studio clinico su pazienti obesi con diabete di tipo 2 la cui iperglicemia non è stata adeguatamente controllata con la gestione della dieta da sola (baseline glicemia a digiuno [FPG] di circa 240 mg / dL), il trattamento con Glucophage (fino a 2550 mg / die) per 29 settimane hanno determinato significativi riduzioni medie nette glicemia a digiuno e postprandiale (PPG) e l'emoglobina A1c (HbA1c) di 59 mg / dL, 83 mg / dL, e 1,8%, rispettivamente, , rispetto al gruppo placebo (vedere Tabella 2). Tabella 2: Glucophage vs placebo Sintesi di medio cambiamenti rispetto al basale * nel glicemia a digiuno, HbA1c, e del peso corporeo, in finale visita (29 settimane di studio) A 29 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo di Glucophage e gliburide, solo e in combinazione, è stato condotto in pazienti obesi con diabete di tipo 2 che erano riusciti a raggiungere un adeguato controllo glicemico, mentre sulle dosi massime di gliburide (basale FPG di circa 250 mg / dl) (vedi Tabella 3). I pazienti randomizzati al braccio di combinazione hanno iniziato la terapia con Glucophage 500 mg e gliburide 20 mg. Alla fine di ogni settimana le prime 4 settimane dello studio, questi pazienti avevano i loro dosaggi di Glucophage sono aumentate di 500 mg, se non erano riusciti a raggiungere l'obiettivo glicemia a digiuno. Dopo 4 settimane, tali aggiustamenti del dosaggio sono stati effettuati mensilmente, anche se nessun paziente è stato permesso di superare i Glucophage 2500 mg. I pazienti nel braccio di solo Glucophage (metformina più placebo) hanno seguito lo stesso schema di titolazione. Alla fine del processo, circa il 70% dei pazienti nel gruppo di combinazione stavano prendendo Glucophage 2000 mg / 20 mg o gliburide Glucophage 2500 mg / gliburide 20 mg. I pazienti randomizzati per continuare gliburide sperimentato un peggioramento del controllo glicemico, con incrementi medi della glicemia a digiuno, PPG, e HbA1c di 14 mg / dL, 3 mg / dL, e 0,2%, rispettivamente. Al contrario, quelli randomizzati a Glucophage (fino a 2500 mg / die) ha subito un leggero miglioramento, con riduzioni medie di FPG, PPG, e HbA1c di 1 mg / dL, 6 mg / dL, e 0,4%, rispettivamente. La combinazione di Glucophage e gliburide era efficace nel ridurre i livelli 1c FPG, PPG e HbA da 63 mg / dL, 65 mg / dL, e 1,7% rispettivamente. Rispetto ai risultati del trattamento con il solo gliburide, le differenze nette con trattamento di combinazione sono stati & ndash; 77 mg / dL, & ndash; 68 mg / dL, e & ndash; 1,9%, rispettivamente (vedi tabella 3). Tabella 3: combinata Glucophage / Glyburide (pettine) vs Glyburide (Glyb) o Glucophage monoterapia (GLU): Sintesi dei cambiamenti medi rispetto al basale * nel glicemia a digiuno, HbA1c, e del peso corporeo, in finale visita (29 settimane di studio) * Tutti i pazienti trattati con gliburide, 20 mg / die, al basale ** non statisticamente significativa Glicemia a digiuno (mg / dL) Baseline Cambiare alla visita finale L'emoglobina A1c (%) Baseline Cambiare alla visita finale Peso corporeo (lbs) Baseline Cambiare alla visita finale L'entità del calo di digiuno la concentrazione di glucosio nel sangue dopo l'istituzione della terapia Glucophage compresse era proporzionale al livello di iperglicemia a digiuno. I pazienti con diabete di tipo 2 con concentrazioni di glucosio a digiuno superiori sperimentato maggiori declini in glucosio nel plasma e emoglobina glicosilata. Negli studi clinici, Glucophage, da solo o in combinazione con una sulfonilurea, abbassato dire trigliceridi a digiuno, colesterolo totale, e livelli di colesterolo LDL, e non ha avuto effetti negativi su altri livelli di lipidi (vedi tabella 4). Tabella 4: Sintesi di percentuale media variazione rispetto al basale delle variabili Maggiore siero dei lipidi in finale visita (29 settimane studi) Glucophage vs Placebo Glucophage combinato / Glyburide vs monoterapia Glucophage / Glyburide (n = 213) Colesterolo totale (mg / dL) Basale% Variazione in visita finale Trigliceridi totali (mg / dL) Basale% Variazione in visita finale Basale% Variazione in visita finale Basale% Variazione in visita finale In contrasto con sulfoniluree, peso corporeo di individui su Glucophage tendeva a rimanere stabile o addirittura diminuire leggermente (vedere Tabelle 2 e 3). A 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo di Glucophage più insulina o insulina più placebo è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 che non sono riusciti a raggiungere un adeguato controllo glicemico con insulina da sola (vedi Tabella 5). I pazienti randomizzati a ricevere Glucophage più insulina raggiunto una riduzione di HbA1c di 2,10%, a fronte di una riduzione del 1,56% in HbA1c raggiunto da insulina più placebo. Il miglioramento del controllo glicemico è stato raggiunto alla visita di studio finale con il 16% in meno di insulina, 93,0 U / die vs 110,6 U / die, Glucophage più insulina o insulina più placebo, rispettivamente, p = 0,04. Tabella 5: combinata Glucophage / insulina vs Sintesi Placebo / insulina di variazioni medie rispetto al basale di HbA1c e la dose di insulina giornaliera Glucophage / Insulina (n = 26) Placebo / Insulina (n = 28) Trattamento differenza media & plusmn; SE un aumento statisticamente significativo di analisi della covarianza utilizzando al basale come covariata (p = 0,04) Non significativo utilizzando l'analisi della varianza (valori indicati nella tabella) b statisticamente significativa per l'insulina (p = 0,04) & Ndash; 16.08 & plusmn; 7.77 b Un secondo in doppio cieco, controllato con placebo (n = 51), con 16 settimane di trattamento randomizzato, ha dimostrato che nei pazienti con diabete di tipo 2 controllato con insulina, per 8 settimane con una media 1c HbA di 7,46 & plusmn; 0,97%, l'aggiunta di Glucophage mantenuto il controllo glicemico simile (HbA1c 7.15 & plusmn; 0.61 vs 6.97 & plusmn; 0.62 per Glucophage più, rispettivamente, di insulina e placebo più insulina,) con il 19% in meno di insulina rispetto al basale (riduzione di 23,68 & plusmn; 30.22 vs un aumento di 0,43 & plusmn; 25.20 unità per Glucophage più insulina e placebo più insulina, p & lt; 0,01). Inoltre, questo studio ha dimostrato che la combinazione di Glucophage più insulina provocato riduzione del peso corporeo di 3.11 & plusmn; 4.30 lbs, rispetto ad un aumento di 1,30 & plusmn; 6.08 libbre per placebo più insulina, p = 0,01. A 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo di Glucophage XR, una volta al giorno con il pasto serale, è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 che non era riuscito a raggiungere il controllo glicemico con la dieta ed esercizio fisico (HbA1c 7,0% - 10,0%, FPG 126-270 mg / dL). I pazienti che entrano studio avevano una linea di base HbA1c media del 8,0% e una linea di base FPG media di 176 mg / dL. Dopo 12 settimane di trattamento, l'HbA1c media era aumentato dal basale del 0,1% e la media della glicemia a digiuno è diminuito rispetto al basale di 2 mg / dL nel gruppo placebo, a fronte di una diminuzione della HbA1c media del 0,6% e una diminuzione media FPG 23 mg / dl nei pazienti trattati con Glucophage XR 1000 mg una volta al giorno. Successivamente, la dose di trattamento è stata aumentata a 1500 mg una volta al giorno se HbA1c era & ge; 7,0% ma & lt; 8,0% (pazienti con HbA1c & ge; 8,0% sono stati interrotto dallo studio). Alla visita finale (24 settimane), l'HbA1c media era aumentata dello 0,2% rispetto al basale nei pazienti trattati con placebo ed è diminuito dello 0,6% con Glucophage XR. A 16 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, studio di dose-risposta di Glucophage XR, una volta al giorno con il pasto serale o due volte al giorno durante i pasti, è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 che erano riusciti a raggiungere il controllo glicemico con dieta ed esercizio fisico (HbA1c 7,0% -11.0%, FPG 126-280 mg / dL). Cambiamenti nel controllo glicemico e del peso corporeo sono riportati in Tabella 6. Tabella 6: Riassunto delle medie cambiamenti rispetto al basale * in HbA1c, glucosio a digiuno, e del peso corporeo in finale visita (16 settimane di studio) 500 mg al giorno 1000 mg al giorno 1500 mg al giorno 2000 mg al giorno 1000 mg due volte al giorno * Tutti i pazienti in terapia con dieta al basale a Tutti i confronti contro placebo ** Non statisticamente significativa Rispetto al placebo, un miglioramento del controllo glicemico è stato visto a tutti i livelli di dose di Glucophage XR a rilascio prolungato compresse e il trattamento non è stato associato ad alcun cambiamento significativo nel peso (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE per il dosaggio di raccomandazioni per Glucophage e Glucophage XR). A 24 settimane, in doppio cieco, randomizzato di Glucophage XR, una volta al giorno con il pasto serale, e Glucophage compresse, due volte al giorno (con prima colazione e cena), è stato condotto in pazienti con diabete di tipo 2 che erano stati trattati con Glucophage 500 mg due volte al giorno per almeno 8 settimane prima dell'ingresso nello studio. La dose Glucophage non era necessariamente stata titolata per ottenere uno specifico livello di controllo glicemico prima dell'ingresso nello studio. I pazienti qualificati per lo studio se HbA1c era & le; 8.5% e glicemia a digiuno era & le; 200 mg / dL. Cambiamenti nel controllo glicemico e del peso corporeo sono riportati nella Tabella 7. Tabella 7: Sintesi dei cambiamenti medi rispetto al basale * in HbA1c, glucosio a digiuno, e del peso corporeo alla settimana 12 e alla finale visita (studio di 24 settimane) Glucophage 500 mg due volte al giorno 1000 mg al giorno 1500 mg al giorno * Tutti i pazienti in Glucophage 500 mg due volte al giorno al basale a n = 68 L'emoglobina A1c (%) Cambio a 12 settimane Cambiare alla visita finale Cambio a 12 settimane Cambiare alla visita finale Peso corporeo (lbs) Cambio a 12 settimane Cambiare alla visita finale Dopo 12 settimane di trattamento, c'è stato un aumento in media 1c HbA in tutti i gruppi; nel gruppo Glucophage XR 1000 mg, l'aumento dal basale del 0,23% era statisticamente significativa (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Variazioni parametri lipidici nello studio dose-risposta controllato con placebo precedentemente descritto di Glucophage XR sono riportati in tabella 8. Tabella 8: Riassunto delle Variazioni Medie percentuale rispetto al basale * e variabili principali del metabolismo lipidico in finale visita (16 settimane di studio) 500 mg al giorno 1000 mg al giorno 1500 mg al giorno 2000 mg al giorno 1000 mg due volte al giorno * Tutti i pazienti in terapia con dieta al basale Colesterolo totale (mg / dL) Media% Variazione in visita finale Trigliceridi totali (mg / dL) Media% Variazione in visita finale Media% Variazione in visita finale Media% Variazione in visita finale Variazioni parametri lipidici nello studio precedentemente descritto di Glucophage Glucophage XR e sono mostrati in Tabella 9. Tabella 9: Riassunto delle Variazioni Medie percentuale rispetto al basale * e variabili principali del metabolismo lipidico in finale visita (studio di 24 settimane) 500 mg due volte al giorno 1000 mg al giorno 1500 mg al giorno * Tutti i pazienti in Glucophage 500 mg due volte al giorno al basale Colesterolo totale (mg / dL) Media% Variazione in visita finale Trigliceridi totali (mg / dL) Media% Variazione in visita finale Media% Variazione in visita finale Media% Variazione in visita finale Gli studi clinici pediatrici In un doppio cieco, controllato con placebo in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 a 16 anni con diabete di tipo 2 (media FPG 182.2 mg / dl), il trattamento con Glucophage (fino a 2000 mg / die) per un massimo di 16 settimane (durata media del trattamento 11 settimane) ha determinato una significativa riduzione netta media di FPG di 64,3 mg / dl, rispetto al placebo (vedere Tabella 10). Tabella 10: Glucophage vs placebo (Pediatria a) Sintesi di medio cambiamenti rispetto al basale * in Plasma glucosio e del peso corporeo in finale Visita a pazienti pediatrici età media di 13,8 anni (range 10-16 anni) * Tutti i pazienti in terapia con dieta al basale ** Non statisticamente significativa Baseline Cambiare alla visita finale Peso corporeo (lbs) Baseline Cambiare alla visita finale Indicazioni e impiego per Glucophage Glucophage (metformina cloridrato) compresse è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti e nei bambini con diabete di tipo 2. Glucophage XR (metformina cloridrato) a rilascio prolungato compresse è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2. Controindicazioni Glucophage Glucophage XR e sono controindicati nei pazienti con: 1. malattia renale o disfunzione renale (ad esempio, come suggerito da livelli sierici di creatinina & ge; 1.5 mg / dl [maschi], e GE; 1.4 mg / dL [femmine] o clearance della creatinina anormale) che possono anche derivare da condizioni come collasso cardiovascolare ( shock), infarto miocardico acuto, e la setticemia (vedi avvertenze e precauzioni). 2. Ipersensibilità a metformina cloridrato. 3. acuta o acidosi metabolica cronica, tra cui chetoacidosi diabetica, con o senza coma. chetoacidosi diabetica dovrebbero essere trattati con insulina. Glucophage Glucophage XR e dovrebbero essere temporaneamente interrotto nei pazienti sottoposti a studi radiologici che coinvolgono somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto iodati, perché l'uso di tali prodotti può comportare l'alterazione della funzione renale acuta. (Vedi anche PRECAUZIONI.) Avvertenze L'acidosi lattica è una rara, ma grave, complicanza metabolica che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina durante il trattamento con Glucophage o Glucophage XR; quando si verifica, è fatale in circa il 50% dei casi. L'acidosi lattica può verificarsi anche in associazione con una serie di condizioni fisiopatologiche, tra cui il diabete mellito, e ogni volta che vi sia una significativa ipoperfusione tissutale e ipossiemia. L'acidosi lattica è caratterizzata da elevati livelli di lattato nel sangue (& gt; 5 mmol / L), diminuzione del pH del sangue, disturbi elettrolitici con un aumento del gap anionico, e un aumento del rapporto lattato / piruvato. Quando la metformina è implicato come causa di acidosi lattica, i livelli plasmatici di metformina & gt; 5 & micro; g / ml sono generalmente trovata. L'incidenza di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina cloridrato è molto bassa (circa 0,03 casi / 1000 pazienti-anno, con circa 0.015 casi mortali / 1000 anni-paziente). In più di 20.000 pazienti-anno di esposizione a metformina negli studi clinici, non vi sono state segnalazioni di acidosi lattica. I casi segnalati si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale significativa, tra cui la malattia sia intrinseca renale e ipoperfusione renale, spesso nel contesto di molteplici problemi chirurgici / medici concomitanti e più farmaci concomitanti. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che necessitano di trattamento farmacologico, in particolare quelli con insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta che sono a rischio di ipoperfusione e ipossiemia, sono ad aumentato rischio di acidosi lattica. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Il rischio di acidosi lattica può, pertanto, essere notevolmente diminuita del controllo regolare della funzione renale nei pazienti che assumono Glucophage o Glucophage XR e con l'uso della dose minima efficace di Glucophage o Glucophage XR. In particolare, il trattamento degli anziani dovrebbe essere accompagnata da un attento monitoraggio della funzione renale. Glucophage o il trattamento Glucophage XR non deve essere iniziata nei pazienti & ge; 80 anni di età a meno che la misurazione della clearance della creatinina dimostra che la funzione renale non viene ridotta, in quanto questi pazienti sono più suscettibili allo sviluppo di acidosi lattica. Inoltre, Glucophage Glucophage XR e dovrebbero essere prontamente trattenuti in presenza di qualsiasi condizione associata con ipossiemia, disidratazione, o sepsi. A causa della funzionalità epatica compromessa può limitare in modo significativo la capacità di eliminare lattato, Glucophage Glucophage XR e deve essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio della malattia epatica. I pazienti devono essere avvertiti contro l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, quando prende Glucophage o Glucophage XR, dal momento che l'alcol potenzia gli effetti della metformina cloridrato sul metabolismo del lattato. Inoltre, Glucophage Glucophage XR e deve essere temporaneamente interrotta prima di qualsiasi studio radiocontrast intravascolare e per qualsiasi intervento chirurgico (vedi anche PRECAUZIONI). L'insorgenza di acidosi lattica spesso è sottile, e accompagnato solo da sintomi non specifici come malessere, mialgie, distress respiratorio, aumentando sonnolenza, e non specifici disturbi addominali. Ci possono essere associati ipotermia, ipotensione, e bradiaritmie resistenti con più acidosi marcata. Il paziente e il medico del paziente devono essere informati della possibile importanza di tali sintomi e il paziente dovrebbe essere incaricato di informare il medico immediatamente se si verificano (vedi anche PRECAUZIONI). Glucophage Glucophage XR e dovrebbero essere ritirati fino a quando è chiarita la situazione. elettroliti sierici, chetoni, glucosio nel sangue, e se indicato, pH del sangue, livelli di lattato, e anche metformina nel sangue livelli possono essere utili. Una volta che un paziente è stabilizzato con un qualsiasi livello di dose di Glucophage o Glucophage XR, sintomi gastrointestinali, che sono comuni durante l'inizio della terapia, è improbabile che siano correlati al farmaco. Più tardi comparsa di sintomi gastrointestinali potrebbe essere dovuto ad acidosi lattica o altre malattie gravi. I livelli di digiuno del lattato plasmatico venoso al di sopra del limite superiore della norma, ma inferiore a 5 mmol / L nei pazienti che assumono Glucophage o Glucophage XR non indicano necessariamente imminente acidosi lattica e può essere spiegabile da altri meccanismi, come il diabete o l'obesità come scarsamente controllata, vigoroso attività fisica, o problemi tecnici di manipolazione dei campioni. (Vedi anche PRECAUZIONI.) L'acidosi lattica deve essere sospettata in ogni paziente diabetico con acidosi metabolica manca evidenza di chetoacidosi (chetonuria e chetonemia). L'acidosi lattica è una emergenza medica che deve essere trattata in ambiente ospedaliero. In un paziente con acidosi lattica che sta prendendo Glucophage o Glucophage XR, il farmaco deve essere interrotto immediatamente e misure generali di supporto prontamente istituito. Poiché la metformina cloridrato è dializzabile (con una distanza di fino a 170 ml / min in buone condizioni emodinamiche), si raccomanda pronta emodialisi per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulato. Tale gestione si traduce spesso in rapida inversione di sintomi e di recupero. (Vedere anche CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI.) Precauzioni Generale Macrovascolari Risultati & mdash; ci sono stati studi clinici che stabiliscono prova conclusiva della riduzione del rischio macrovascolare con Glucophage o Glucophage XR o di qualsiasi altro farmaco antidiabetico. Monitoraggio della funzione renale & mdash; La metformina è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica aumenta con il grado di compromissione della funzione renale. Così, i pazienti con livelli di creatinina sierica al di sopra del limite superiore del valore normale per la loro età non dovrebbero ricevere Glucophage o Glucophage XR. Nei pazienti con età avanzata, Glucophage Glucophage XR e deve essere titolata attentamente per stabilire la dose minima per un adeguato effetto glicemico, perché l'invecchiamento è associato con ridotta funzionalità renale. Nei pazienti anziani, in particolare quelli & ge; 80 anni di età, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente e, in generale, Glucophage Glucophage XR e non dovrebbero essere titolati alla dose massima (vedi AVVERTENZE e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Prima di iniziare la terapia Glucophage o Glucophage XR e almeno una volta all'anno da allora in poi, la funzione renale deve essere valutato e verificato come normale. In pazienti in cui è anticipato lo sviluppo di disfunzione renale, la funzione renale deve essere valutata con maggiore frequenza e Glucophage Glucophage XR o interrotto se evidenza di insufficienza renale è presente. L'utilizzo di farmaci concomitanti che possono influire sulla funzionalità renale o metformina disposizione & mdash; farmaco concomitante (s) che possono influire sulla funzionalità renale o provocare cambiamenti significativi emodinamica o possono interferire con la disposizione di metformina, come ad esempio farmaci cationici che sono eliminati attraverso secrezione tubulare renale (vedi PRECAUZIONI: interazioni farmacologiche), deve essere usato con cautela. studi radiologici che prevedono l'uso di materiali intravascolari iodati di contrasto (ad esempio, urogram per via endovenosa, colangiografia endovenosa, angiografia, e la tomografia computerizzata (TC) con mezzi di contrasto intravascolari) & mdash; studi di contrasto intravascolari con materiali iodati può portare a un'alterazione acuta della funzione renale e sono stati associati con acidosi lattica in pazienti trattati con metformina (vedere CONTROINDICAZIONI). Pertanto, nei pazienti in cui tale studio è prevista, Glucophage o Glucophage XR deve essere temporaneamente sospesi al momento della o prima della procedura, e trattenuto per 48 ore successive alla procedura e ristabilita solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale. gli stati di ipossia & mdash; collasso cardiovascolare (shock) da qualsiasi causa, insufficienza cardiaca congestizia acuta, infarto miocardico acuto e di altre condizioni caratterizzate da ipossiemia sono stati associati con acidosi lattica e possono anche causare azotemia prerenale. Quando tali eventi si verificano in pazienti in Glucophage o terapia Glucophage XR, il farmaco deve essere prontamente interrotto. Le procedure chirurgiche & mdash; Glucophage o Glucophage XR terapia deve essere sospesa temporaneamente per qualsiasi procedura chirurgica (tranne procedure minori non connessi con l'assunzione limitata di cibo e liquidi) e non deve essere ripresa fino assunzione orale del paziente ha ripreso e la funzione renale è stata valutata come normale. L'assunzione di alcool & mdash; alcol è noto per potenziare l'effetto della metformina sul metabolismo del lattato. I pazienti, quindi, dovrebbero essere avvertiti di evitare l'eccessiva assunzione di alcol, acuta o cronica, mentre riceve Glucophage o Glucophage XR. Compromissione della funzionalità epatica & mdash; Dal compromissione della funzionalità epatica è stata associata con alcuni casi di acidosi lattica, Glucophage Glucophage XR e deve essere generalmente evitato nei pazienti con evidenza clinica o di laboratorio della malattia epatica. La vitamina B 12 livelli & mdash; Negli studi clinici controllati di Glucophage di 29 settimane la durata, una diminuzione a livelli subnormali di precedenza normali livelli sierici di vitamina B 12 livelli, senza manifestazioni cliniche, è stata osservata in circa il 7% dei pazienti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che stanno assumendo farmaci beta-bloccanti adrenergici. Informazioni per i pazienti Test di laboratorio Questi farmaci comprendono gli tiazidi e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, prodotti tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici, dei canali del calcio farmaci bloccanti, e isoniazide. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gravidanza Le madri che allattano Poiché il potenziale di ipoglicemia nei lattanti può esistere, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico Usa Geriatric Reazioni avverse I pazienti pediatrici sovradosaggio Glucophage deve essere somministrato in dosi frazionate con i pasti mentre Glucophage XR deve essere somministrato una volta al giorno con il pasto serale. Glucophage o Glucophage XR deve essere iniziato con una dose bassa, con aumento graduale della dose, sia per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali e per consentire l'identificazione della dose minima necessaria per un adeguato controllo glicemico del paziente. Da allora in poi, l'emoglobina glicosilata dovrebbe essere misurata a intervalli di circa 3 mesi. Il monitoraggio della glicemia e dell'emoglobina glicosilata sarà anche permettere il rilevamento di fallimento primario, cioè l'abbassamento della glicemia inadeguata alla dose massima raccomandata di farmaci, e fallimento secondario, vale a dire la perdita di una risposta di glucosio nel sangue abbassando adeguata dopo un periodo iniziale di efficacia. Consigliato schema posologico In generale, clinicamente significative risposte non sono visti a dosi inferiori a 1500 mg al giorno. Tuttavia, si consiglia una dose iniziale più bassa consigliata e gradualmente aumentato il dosaggio per ridurre al minimo i sintomi gastrointestinali. gli aumenti di dosaggio dovrebbero essere effettuati con incrementi di 500 mg a settimana o 850 mg ogni 2 settimane, fino a un totale di 2000 mg al giorno, in dosi frazionate. I pazienti possono essere titolati da 500 mg due volte al giorno a 850 mg due volte al giorno dopo 2 settimane. Dosi superiori a 2000 mg possono essere meglio tollerati dato 3 volte al giorno durante i pasti. aumenti dosaggio devono essere effettuate in incrementi di 500 mg a settimana, fino ad un massimo di 2000 mg una volta al giorno con il pasto serale. aumenti dosaggio devono essere effettuate in incrementi di 500 mg a settimana fino a un massimo di 2000 mg al giorno, in dosi refratte. Trasferimento da altre antidiabetici Therapy i dati di interazione tra farmaci clinici e di farmacocinetica sono attualmente disponibili solo per metformina più gliburide (glibenclamide). Tuttavia, i tentativi dovrebbe essere fatto per identificare la dose minima efficace di ciascun farmaco per raggiungere questo obiettivo. devono essere prese le opportune precauzioni. Ulteriore regolazione deve essere individualizzato in base alla risposta ipoglicemizzante. Popolazioni specifico paziente Ogni aggiustamento del dosaggio dovrebbe essere basata su una attenta valutazione della funzione renale. (Vedi AVVERTENZE.) Conservazione [Vedi USP controllato temperatura ambiente.] Distribuito da: Bristol-Myers Squibb Company Princeton, NJ 08543 Stati Uniti d'America Ci possono essere nuove informazioni. &Toro; hanno problemi di fegato & bull; Informi il medico se è incinta o sta pianificando una gravidanza. Informi il medico in caso di: &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; Consigli generali sui medicinali soggetti a prescrizione
